Marfantag

Vortrag von PD Dr. P.N. Robinson, Berlin

Es gibt mehrere genetisch bedingte Krankheiten mit Erweiterung der Aorta (TAAD). Bekannt ist das Loeys-Dietz-Syndrom (LDS), aber es gibt noch wesentlich mehr Gene und Krankheiten. Die Aorta besteht aus drei Wandschichten. Die mittlere Schicht (Media) ist bei Menschen mit Aortenaneurysmen verändert. Man sieht unter dem Mikroskop Vernarbungen und Löcher, die zeigen, dass hier ein biologischer Umbauprozess stattfindet. Bei der Entstehung des MFS sind mehrere Prozesse beteiligt, die sich gegenseitig ergänzen. Der ursprüngliche Gedanke der Forscher war, dass das Fibrillin ein Gerüst bildet und dass dieses beim Marfan-Syndrom geschwächt ist. Professor H. Dietz (Baltimore) hatte die Idee, dass das nicht alles ist. Er untersuchte daher das TGF-beta, einen Botenstoff, welcher bei der Entwicklung von Gewebe eine große Rolle spielt. Man darf davon nicht zu viel und nicht zu wenig haben.

Für die Forschung wurde eine genetisch veränderte Maus gezüchtet. Man macht dabei ganz gezielt ein Gen der Maus kaputt, so dass dieses fehlt. Dann untersucht man, was mit der Maus los ist, wenn sie sich ohne dieses Gen entwickelt. Man erkennt also auf indirektem Weg die Funktion des Gens. Es gibt mittlerweile sehr viele verschiedene Mausmodelle. So entdeckte man, dass die hohe TGF-beta-Aktivität ein Teil des Problems ist. Durch die Aktivierung oder Inaktivierung eines Gens wird nicht nur eine Reaktion ausgelöst, sondern eine ganze Reaktionskaskade. Eine Therapie ist daher nicht einfach herauszuarbeiten. Beim MFS ist zuviel aktives TGF-beta unterwegs und wirkt schädlich auf die Aortenwand. Eine neue Studie von Professor Dietz beschäftigt sich mit einem zweiten Signalweg des TGF-beta. Dies führt zur Überaktivität des TGF-beta-Systems. Es ist also durchaus möglich, dass Losartan noch nicht das letzte Wort ist. Es wird noch schwieriger, diese neue Theorie am Menschen zu testen, weil im Gegensatz zu Losartan noch kein zugelassenes Medikament vorhanden ist.

Eigene Untersuchungen von PD Dr. P.N. Robinson:

Bindegewebe besteht aus Hunderten von Bestandteilen. Diese Matrix reagiert auf und mit der Umwelt. Wenn z.B. eine Wunde entsteht, dann werden Signale abgegeben: „Es stimmt etwas nicht!“. Es werden Botenstoffe aktiviert. Die Menge bestimmter Enzyme steigt an und kann schädlich auf das Gewebe wirken. Durch diese schädliche Wirkung wird aber weiteres Gewebe destabilisiert, dann entstehen Fragmente. Beim MFS sind durch die Mutationen ohnehin schon Fragmente des Fibrillins nachzuweisen. Es entsteht ein Teufelskreis, weil durch die Fragmentierung die MMPs (Metalloproteinasen = Substanzen, die Eiweiße spalten können) erhöht werden:

Fibrillin mit Mutationen –> Fragmente –> MMPs –> mehr Fragmente –> mehr Probleme

Das könnte der Grund für Probleme beim MFS sein, man vermutet eine entzündliche Reaktion in der Aortenwand. Die entsprechenden Abbauprodukte wurden vermehrt bei Menschen mit Bindgewebserkrankungen gefunden. Es gilt nun, die schädlichen Effekte zu unterbinden, dafür braucht man Versuche mit Marfan-Mäusen. Bei einer Behandlung der Mäuse mit Antikörpern „BA4“ verbessert sich die Aortenstruktur, wie man unter dem Mikroskop sehen kann. Die Entzündung wird gehemmt. Aus den Versuchen mit Mäusen soll langfristig eine Therapie für Menschen entwickelt werden.

/ mvo